Ocena rozprawy doktorskiej lekarza medycyny Agnieszki Ledniowskiej

tel. 06184-19-302,339,576 fax 061 84-19-625 e-mail: klinrozrod.gpsk.um@gmail.com

Poznań,1.02.2016

pt: Analiza wybranych test^w laboratoryjnych i objaw^w klinicznych w predykcji

niepowodzeń położniczych

Liczne badania sugerują wpływ autoimmunogennych mechanizm^w na procesy

rozrodcze zar^wno kobiety, jak i mężczyzny. Manifestują się głównie jako niemożność zajścia w ciążę lub utrata ciąży.

Brak objaw^w przy podejrzeniu autoimmunogennych mechanizm^w oraz niedostateczna świadomość ginekolog^w są źródłem wielu kontrowersji w tym temacie.

Chorobyautoimmunologiczne, nie tylko zespół antyfosfolipidowy czy toczeń układowy,

mogą być związane z niepłodnością i utratą ciąży przez różne przypuszczalne

mechanizmy; po pierwsze przeciwciała takie jak antyfosfolipidowe, przeciwtarczycowe

lub przeciwjądrowe mogą być bezpośrednio związane z niepłodnością nawet przy braku

jawnych klinicznych objaw^w chorobyautoimmunologicznej; po drugie

autoimmunogenność może zaburzać proces rozrodu na każdym etapie, przez niewydolność jajnik^w czy jąder, upośledzenie zagnieżdżenia zapłodnionej kom^rki

jajowej do utraty ciąży włącznie; po trzecie, niepłodność może być wt^rna do procesu zapalenia naczyń tak charakterystycznego dla tocznia układowego czy cukrzycy.

Dążenie lek med. Agnieszki Ledniowskiej do poszerzenia wiedzy na temat udziału immunologicznych czynnik^w w stratach ciąż u kobiet bez objaw^w chor^b immunologicznych (z wyjątkiem zespołu antyfosfolipidowego) zasługuje na pełną

akceptację, jednocześnie budzi obawy co do możliwości realizacji założenia.

Przedstawiony mi do recenzji wydruk pracy doktorskiej obejmuje 83 strony maszynopisu i posiada klasyczny, aczkolwiek nieproporcjonalny, układ edytorski, bowiem wstęp obejmuje 23 strony, podczas gdy dyskusja zawarta jest na 8 stronach. W pierwszej części wstępu Autorka dokładnie opisała budowę immunoglobulin,

powstawanie przeciwciał oraz proces autoimmunizacji. Kolejna część wstępu dotycząca

niepowodzeń położniczych w chorobach autoimmunologicznych łączy pierwszą część

wstępu z trzecią, w kt^rej zawarty jest opis czterech chor^b autoimmunologicznych, mianowicie zespołu antyfosfolipidowego, tocznia rumieniowatego układowego, reumatoidalnego zapalenia staw^w oraz choroby Hashimoto. W moim odczuciu opis ostatnich trzech chor^b jest niepotrzebny a nawet mylący, ponieważ sugeruje, że przedmiotem badań będą kobiety z objawami tych właśnie chor^b auto immunologicznych.

Na uwagę zwraca fakt, że we wstępie zostały zacytowane aż 162 pozycje literatury, przy czym 1/3 z nich jest pracami poglądowymi. Cenną jest umiejętność formowania opinii i poglądów na podstawie oryginalnych obserwacji naukowych, jak również ich krytyczna analiza, tak więc pożądane byłoby unikanie w dysertacji analiz prac poglądowych. Nie zmienia to faktu, że wszystkie odniesienia są przeprowadzone prawidłowo i oddają stan wiedzy dotyczący zagadnienia. Pozwolę sobie w tym miejscu

uzupełnić informację na temat przyczyn poronień nawracających, bowiem

z opublikowanej w 2012 roku pracy Sugiura - Ogasawara M. i wsp. wynika, że aberracje chromosomowe zarodk^w są odpowiedzialne za 41 % poronień nawracających, tym samym odsetek poronień o niewyjaśnionej etiologii zostaje zredukowany do 25.

Cele pracy są prawidłowo uzasadnione przez informacje i pytania zawarte we wstępie dysertacji. Główny cel pracy został przedstawiony w formie 4 pytań.

Odpowiedzi na te pytania miała dostarczyć analiza kartotek i wynik^w laboratoryjnych pacjentek z niepowodzeniami położniczymi, kt^re były diagnozowane i leczone w ośrodku akademickim oraz niepublicznym centrum medycznym. Ostatecznie analizą objęto 397 pacjentek, kt^re miały kompletny panel badań laboratoryjnych, tzn, że każda z analizowanych pacjentek miała przeprowadzone badania w kierunku

obecności

- przeciwciał antykardiolipinowych w klasie IgM, IgA, IgG - przeciwciał przeciw B2 glikoproteinie I w klasie IgM, IgA, IgG - antykoagulanta tocznia - przeciwciał antyfosfolipidowych mieszanych IgM, IgG - czynnika reumatoidalnego

- przeciwciał przeciwjądrowych ANA

2 - przeciwciał przeciw pojedynczej nici DNA - przeciwciała przeciw podw^jnej nici DNA - przeciwciał antyhistonowych - przeciwciał przeciw peroksydazie tarczycowej

Z prostego rachunku wynika, że opracowaniu statystycznemu podlegało 5955 oznaczeń, zakładając, że oznaczenia były jednokrotne.

Doktorantka analizowała również dane kliniczne odnoszące się do liczby ciąż, poronień,

porod^w przedwczesnych, przebytej zakrzepicy, stosowania lek^w w ciąży, obecności nadciśnienia indukowanego ciążą i zahamowania wewnątrzmacicznego wzrastania płodu. W analizie ujęto też wiek pacjentki i czas oczekiwania na dziecko.

W rozdziale Materiały i metody nie znajduję określenia czasu z jakiego pochodziły analizowane kartoteki, czy był to okres 2, czy 10 letni. Poza tym czy analizowane kartoteki pochodziły od kobiet oczekujących na kolejną ciążę, czy od kobiet będących aktualnie w ciąży. Pomijam już takie dane, jak liczba kobiet kt^re

doświadczyły nawracających poronień lub innych niepowodzeń ciąży.

Ciekawi mnie również u ilu spośród 45 pacjentek z zespołem antyfosfolipidowym wystąpiła zakrzepica.

Analizowane pacjentki podzielono na dwie grupy; pacjentki z zespołem antyfosfolipidowym i pacjentki bez zespołu antyfosfolipidowego.

Zasadnicze moje pytanie dotyczy kryteri^w rozpoznawania zespołu antyfosfolipidowego, kt^re Doktorantka stosowała.

Na str. 38 znajduję zdanie: "badania w kierunku przeciwciał antykardiolipinowych, przeciw beta-2-glikoproteinie I oraz układ krzepnięcia wykonywane były zgodnie z wytycznymi z Sydney"

Pragnę podkreślić, że obecność przeciwciał antyfosfolipidowych nie czyni zespołu i że

do rozpoznania zespołu antyfosfolipidowego potrzebne jest przynajmniej jedno kryterium kliniczne i przynajmniej jedno kryterium laboratoryjne w wartościach takich

jakie Doktorantka podała w tabeli (niepełnej zresztą) we wstępie.

Dlatego myślę, że praca byłaby bardziej czytelna, gdyby materiał podzielono na dwie następujące grupy: pacjentki z przeciwciałami antyfosfolipidowymi i pacjentki bez przeciwciał antyfosfolipidowych.

Poza tym uważam, że w pracy retrospektywnej, w kt^rej głównym narzędziem są

3 metody statystyczne powinno się im poświęcić więcej miejsca.

Nie rozumiem np. dlaczego zastosowano test regresji logistycznej porządkowej wieloczynnikowej, skoro są tylko dwie grupy: pacjentki z zespołem antyfosfolipidowym i pacjentki bez zespołu antyfosfolipidowego.

Należałoby również podkreślić, że żadna z pacjentek nie manifestowała objaw^w

chorobyautoimmunologicznej poza zespołem antyfosfolipidowym.

W mojej opinii rozdział Materiał i Metoda został potraktowany bardzo skr^towo, żeby nie powiedzieć marginalnie. Największą jego część zajmuje tabela z rodzajami oznaczonych przeciwciał, zastosowane testy i parametry.

Opracowanie tego rozdziału budzi moje zastrzeżenia, chociaż braki w nim zawarte nie powinny wpłynąć na wyniki, kt^re opracowano przy użyciu różnych test^w statystycznych, pod warunkiem, że zostały spełnione kryteria rozpoznania zespołu antyfosfolipidowego.

Wyniki opisano na 11 stronach, przy pomocy ośmiu tabel i czterech rycin.

Przedstawiono tylko istotne czynniki ryzyka, jakie znaleziono w odniesieniu do nawracających strat ciąż oraz w odniesieniu do nadciśnienia indukowanego ciążą.

U kobiet, kt^re doświadczyły 3 i więcej poronień za istotne czynniki ryzyka

poronienia do 10 tygodnia ciąży uznano obecność przeciwciał przeciwjądrowych ANA

oraz czas oczekiwania na dziecko. Tę ostatnią zależność przedstawiono na rycinie 5.

Czy jednak w modelu uwzględniono wiek pacjentki? Z obserwacji klinicznych wynika, że intensywne starania o dziecko podejmują kobiety dojrzałe, najczęściej około 30 roku życia, kt^re, po załóżmy, 15 latach oczekiwania na dziecko będą miały 45 lat a wiadomo, że w tym okresie życia 50 % ciąż kończy się niepowodzeniem. Z wiedzy medycznej wynika, że to wiek pacjentki ma istotne znaczenie dla rozwoju ciąży.

Zaskakujące jest również zaliczenie do czynnik^w ryzyka strat ciąży po 10 tygodniu stosowanie heparyny (iloraz szans 5,731 v 1,243 przy obecności ANA).

Oczywiście, stosowanie heparyny w niewyjaśnionych stratach ciąż nie ma uzasadnienia, ale nie spotkałam w literaturze doniesienia o szkodliwym działaniu heparyny. W kontekście tej obserwacji ważna jest liczba kobiet, kt^re stosowały heparynę bez

określonych wskazań.

Pewną nowością jest też wynik wskazujący na to, iż urodzenie przez pacjentkę z

zespołem antyfosfolipidowym dziecka z wewnątrzmacicznym zahamowaniem

4 wzrastania zmniejszało ryzyko poronienia, podobnie jak obecność przeciwciał antyfosfolipidowych klasy IgM. Skądinąd widomo, że przeciwciała antykardiolipinowe w

klasie IgM mają większą wartość predykcyjną dla rozwoju ciąży niż przeciwciała

antykardiolipinowe w klasie IgG, wzrost tych pierwszych w czasie ciąży >100 MPL jest złym czynnikiem rokowniczym (Nielsen i Christiansen 2005). Ponadto, obecność więcej niż jednego typu przeciwciał jest bardziej dokładną zmienną w przewidywaniu utraty ciąży niż obecność pojedynczego przeciwciała. Ruffatti wsp. w dw^ch retrospektywnych badaniach wykazała, że obecność wszystkich trzech przeciwciał antyfosfolipidowych (aCL, a~2-GP1, LA) silniej wiąże się z nawracającymi późnymi (>10. tyg.) utratami płodu i epizodami zakrzepicy niż obecność dw^ch lub jednego

przeciwciała.

Wykrycie wszystkich trzech przeciwciał pozwala na identyfikację pacjentek z wysokim ryzykiem nawrotu poronienia, nawet przy właściwym leczeniu.

W tabeli VII Doktorantka przedstawiła wartość predykcyjną wynik^w laboratoryjnych i objaw^w klinicznych dla zespołu antyfosfolipidowego; wynika z niej,

że największą wartość predykcyjną ma zakrzepica.

Natomiast badane przeciwciała antyfosfolipidowe, stanowią raczej słabe klasyfikatory zespołu antyfosfolipidowego, co potwierdzają krzywe ROC.

Nie rozumiem sformułowania "że w grupie pacjentek APS(+ ) w przypadku 1-2 poronień do dziesiątego tygodnia" Na jakiej wobec tego podstawie rozpoznano zespół antyfosfolipidowy? Jednym z kryteri^w klinicznych zespołu są przynajmniej 3 poronienia przed dziesiątym tygodniem ciąży.

Mam wrażenie, że dla Doktorantki obecność przeciwciał antyfosfolipidowych jest tożsama z zespołem antyfosfolipidowym.

W tabeli IX wątpliwości moje budzą procenty zamieszczone w rubryce prawdopodobieństwo. Na postawie wiedzy medycznej przyjmuje się, że im większa liczba poronień i czynnik^w ryzyka tym większe prawdopodobieństwo kolejnego poronienia. Tymczasem kalkulator prawdopodobieństwa poronień do 10 tygodnia ciąży

tę wiedzę neguje.

Jak Doktorantka wytłumaczy wyniki wskazujące, że przeciwciała ANA, przeciw ~2 GPI i APL IgM nie wpływają na efekty technik wspomagającego rozrodu, a IUGR i nadciśnienie wpływają podczas gdy w tabeli VI wykazano, że czynnikami ryzyka nadciśnienia są

IUGR, przeciwciała ANA i p-ciała przeciw ~2GPI, czyli że wymienione przeciwciała oraz

5 IUGR i nadciśnienie pozostają ze sobą w ścisłej łączności?

Dyskusja obejmuje 8 stron maszynopisu i napisana jest w spos^b logiczny i konsekwentny. Ten podrozdział zawiera wiele własnych przemyśleń. Autorka nie tylko przytacza zaistniałe fakty, ale również odpowiednio je interpretuje, wykazując przy tym

dobrą znajomość przedmiotu.

Dużo uwagi w dyskusji poświęca przeciwciałom przeciwjądrowym ANA oraz ich

mianom, kt^rego we własnych badaniach nie określa.

Kolejno Doktorantka dyskutuje niekorzystny wpływ heparyny na ciążę, co wynika z

własnych danych. Pragnę podkreślić, że piśmiennictwo, na kt^re Autorka się powołuje

dotyczy braku korzystnego działania heparyny u pacjentek z poronieniami nawracającymi bez zespołu antyfosfolipidowego. Dlatego też dalej trudno zrozumieć, dlaczego stosowanie heparyny u kobiet bez rozpoznanego zespołu antyfosfolipidowego nasilało ryzyko utraty ciąży po 10 tygodniu.

Bardzo cenna jest część dyskusji dotycząca przeciwciał związanych z zespołem

antyfosfolipidowym. Dotąd uważano, że niski poziom przeciwciał antyfosfolipidowych wykryty u kobiet z powtarzającymi się poronieniami nie może być rozważany jako przyczyna poronienia i że przeciwciała antyfosfolipidowe w niskich mianach nie mają znaczenia klinicznego. Tymczasem z badań Doktorantki wynika, że przeciwciała antyfosfolipidowe w niskich mianach były istotnym czynnikiem prognostycznym zespołu antyfosfolipidowego.

Z ostatnich publikacji wynika, że okazjonalnie występujące aPL wykryto u 6% kobiet z nawracającymi poronieniami, podczas gdy zespół antyfosfolipidowy rozpoznano tylko u 3% pacjentek z nawracającymi poronieniami.

Doktorantka słusznie podkreśla wpływ niedocenianych dotychczas przeciwciał przeciw ~2 glikoproteinieI w klasie IgA oraz przeciwciał antyhistonowych na przebieg ciąży.

Badania przez Nią przeprowadzone dowodzą, że przeciwciała przeciw ~2 glikoproteinieI w klasie IgA zwiększają ryzyko poronień po 10 tygodniu ciąży.

Doktorantka dobrze orientuje się we współczesnych tendencjach badawczych. W spos^b adekwatny odnosi się do uzyskanych przez siebie wynik^w i potrafi logicznie przeanalizować je w odniesieniu do wynik^w innych badaczy.

Wnioski z uzyskanych wynik^w przedstawione są w 4 punktach stanowią odpowiedź na zawarte w celu pytania.

Sformułowanie we wniosku 3, że ryzyko wystąpienia APS i poronień może być duże jest

6 mało precyzyjne.

Doktorantka ustrzegła się istotnych błędów redakcyjnych, poza jednym, mianowicie określeniem poronienia nawykowe. Nie ma takiego terminu w obowiązującym nazewnictwie. Właściwym i stosowanym w literaturze określeniem jest

poronienia nawracające, zamiennie z nawracającymi utratami ciąż.

Przytoczona w dysertacji literatura obejmuje 202 pozycje, w zdecydowanej większości opublikowane po 2000 roku. Nie zawsze jednak cytowana pozycja w tekście pracy jest zgodna ze spisem piśmiennictwa (np. nr 175).

W podsumowaniu: większość wymienionych przeze mnie uwag należy traktować raczej jako głos w dyskusji, a nie jako krytykę ocenianej dysertacji.

Zastrzeżenia moje budzą jedynie kryteria rozpoznawania zespołu antyfosfolipidowego i konstrukcja pracy. Nie mogę jednak odmówić pracy pewnych nowych wartości, przede

wszystkim wykazanie roli przeciwciał przeciwjądrowych ANA oraz wartości

rokowniczych przeciwciał przeciwkardiolipinowych i przeciw ~2 glikoproteinie I w klasie IgA Dlatego og^lna ocena pracy jest pozytywna.

Rozprawa doktorska spełnia warunki określone wart. 13 ust. 1 ustawy z dnia 14 marca 2003 r. o stopniach naukowych i tytule naukowym oraz o stopniach i tytule w zakresie sztuki (Dz. U. Nr 65, poz. 595, z późno zm.) Zwracam się więc do Wysokiej Rady Wydziału Lekarskiego z Oddziałem Lekarsko› Dentystycznym w Zabrzu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach o dopuszczenie lek med. Agnieszki Ledniowskiej do dalszych etap^w przewodu

doktorskiego.

7

===========

-

Klinika Ginekologii Operacyjnej, Endoskopowej i Ginekologii Onkologicznej Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki

ul. Rzgowska 281/289, 93-338 Łódź tel. (+4842) 271-11-31

Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Andrzej Malinowski

Łódź, dn. 05.02.2016 r.

Ocena

rozprawy na stopień doktora nauk medycznych lek. Agnieszki Ledniowskiej pt.: "Analiza wynik^w wybranych test^w laboratoryjnych i objaw^w

klinicznych w predykcji niepowodzeń położniczych"

Ustalenie czynnik^w ryzyka starty kolejnej ciąży jest bardzo waznym elementem polityki prokreacyjnej. Dla lekarzy, znajomość takich czynnik^w,

pozwala wdrożyć odpowiednio wcześniej właściwe postępowanie lecznicze. Z

kolei dla kobiet i ich partner^w mogłoby to przełożyć się na znacznie zmniejszenie ryzyka straty kolejnej ciąży i uriiknięcie, związanym z tym b^lu psychicznego i fizycznego. Wiemy, że do takich czynnik^w ryzyka należą,

występujące u par małżeńskich, nieprawidłowości genetyczne (np.

chromosomowe, mutacje genowe itd.) oraz występujące u kobiet nieprawidłowości anatomiczne maCICy (wady wrodzone, zrosty

wewnątrzmaciczne, mięśniaki macicy, itd.). Wiadomo również, że im więcej strat ciąż wystąpiło w przeszłości tym większe występuje ryzyko straty kolejnej

ciąży. Mniej jest wiadomo na temat czynnik^w ryzyka kolejnych strat ciąż wykrywanych laboratoryjnie.

Dlatego też z wielką przyjemnością i ciekawością wynik^w zasiadłem do

lektury pracy doktorskiej lek. Agnieszki Ledniowskiej pt.: "Analiza wynik^w wybranych test^w laboratoryjnych i objaw^w klinicznych w predykcji

niepowodzeń położniczych" Będąca przedmiotem oceny rozprawa doktorska zawiera 83 stron tekstu, w tej liczbie 10 tabel, 9 rycin oraz streszczenie pracy w języku polskim i angielskim. Wykaz piśmiennictwa wykorzystanego w pracy zawiera 202 pozycJe - są to prace głównie angielskojęzyczne I kilka pozycji polskojęzycznych, w zdecydowanej większości opublikowane w ostatnich 10 latach, z naj nowszymi opublikowanymi z 2014 roku.

Rozprawa została zredagowana w spos^b tradycyjny i przedstawiona w 9 głównych rozdziałach. Opr^cz tego w pracy znajduje się wykaz używanych skr^t^w , wykaz rycin oraz wykaz tabel. Praca napisana jest jasno i klarownie, bardzo poprawnym językiem polskim, praktycznie bez błędów gramatycznych i interpunkcyjnych. Wyw^d naukowy jest niezwykle czytelny za sprawą starannej, przejrzystej i kolorowej ikonografii.

W 25-stronicowym wstępie doktorantka bardzo szczegółowo przedstawiła wszelkie aspekty związane z czynnikiem immunologicznym poronień.

Szczeg^lnie skupiła SIę jednak na wyjaśnieniu roli czynnika autoimmunologicznego w etiologii nawracających poronień samoistnych.

Słusznie tutaj wyodrębnia kliniczne jawne chorobyautoimmunologiczne, takie jak toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalnie staw^w i chorobę Hashimoto ale także stany bez klinicznie ujawnionej choroby jak chociażby

zespół antyfosfolipidowy. Należy podkreślić, że cały rozdział jest pewnego

rodzaju małą monografią, jest bardzo dobrze napisany i doskonale wprowadza do dalszych części dysertacji.

Założenia i cele pracy, w liczbie czterech, zostały jasno, precyzyjnie i ciekawie określone. Głównym zadaniem doktorantki była pr^ba wykrycia czynnik^w mających znaczący wpływ na przebieg ciąży u kobiet z niepowodzeniami położniczymi mających rozpoznany zespół antyfosfolipidowy oraz u kobiet bez zdiagnozowanego zespołu antyfosfolipidowego. Kolejnym celem była pr^ba określenia czynnik^w predykcyjnych niepowodzeń

położniczych, wystąpienia CIąZy ektopowej I niepowodzeń rozrodu

2 /

wspomaganego w oparcm o kombinacje wynik^w niekt^rych test^w laboratoryjnych w zakresie wartości mieszczących się w granicach normy.

Badania miały charakter badań retrospektywnych. Badania zostały przeprowadzone w dużej, 397 osobowej, grupie kobiet z niepowodzeniami położniczymi. Panel ocenianych czynnik^w laboratoryjnych obejmował przeciwciała: antykardiolipinowe w klasach IgA, IgM, IgG; przeciwko beta-2-glikoproteinie I w klasach IgA, IgM, IgG; pojedynczej i podw^jnej nici DNA (sDNA 1 ssDNA); antyhistonowych (AHA); przeciwko peroksydazie tarczycowej (anti-TPO); sumy przeciwciał antyfosfolipidowych w klasach IgG i

IgM; przeciwjądrowych (ANA). Ponadto doktorantka oceniła występowanie

czynnika reumatoidalnego oraz Antykoagulanta tocznia. Pacjentki podzielone zostały na te, kt^re wypełniały kryteria zespołu antyfosfolipidowego (APS+) oraz bez zespołu antyfosfolipidowego (APS-).

Moje zastrzeżenia do tej części pracy. Brakuje dokładnej charakterystyki badanej grupy kobiet. Nie wiadomo w jakim były one wieku, ile posiadały

niepowodzeń ciążowych, w kt^rym tygodniu ciąży występowały niepowodzenia

ciążowe, jakie było leczenie. Brak tych wiadomości, pogrupowania kobiet w zależności od tych kryteri^w, bardzo osłabia wymowę wynik^w badań uzyskanych przez doktorantkę.

Analizę uzyskanych wynik^w zawarła autorka na 12 stronach tekstu.

Wyniki w spos^b zostały przedstawione w 8 tabelach oraz zobrazowane na 5 rycinach, kt^re zostały włączone do tekstu pracy. Uog^lnienie wynik^w badań zostało dokonane z zastosowaniem analizy statystycznej powszechnie stosowanymi testami statystycznymi. Należy stwierdzić, ze algorytm doboru

test^w każdorazowo został spełniony.

W rozdziale zatytułowanym dyskusja doktorantka w spos^b rozważny oceniła wyniki własnych badań i obszernie porównała je z wynikami innych autor^w. Spos^b przeprowadzenia dyskusji dowodzi, że doktorantka posiada bardzo dobrą znajomość zagadnień, kt^re były przedmiotem rozprawy.

3

fh Rozprawę wieńczą 4 wnioski. Wszystkie one wynikają z uzyskanych wynik^w badań i udzielają odpowiedzi na postawione cele.

Badania lek. Agnieszki Ledniowskiej, że u kobiet bez rozpoznanego zespołu antyfosfolipidowego istotny negatywny wpływ na przebieg CIązy

posiadały przeciwciała przeciwjądrowe (ANA), wydłużający SIę czas

oczekiwania na potomstwo oraz stosowanie heparyny jako środka leczniczego.

Ta część wynik^w a zwłaszcza ostatnie spostrzeżenie wydaje się być

bardzo istotne. Obserwacja zachowań lekarzy, opiekujących się kobietami z nawracającymi poronieniami wskazuje, że stosują oni heparynę prawie u wszystkich takich kobiet nie siląc się nawet o diagnostykę w kierunku zespołu antyfosfolipidowym. Z niniejszej pracy wnika, że taka praktykę stosował też ośrodek, z kt^rego pochodzi niniejsza praca. Badania doktorantki dowiodły, że takie zachowanie, u większości takich pacjentek jest szkodliwe, bowiem u

większości kobiet z nawracającymi poronieniami nie występuje APS.

U kobiet z rozpoznanym zespołem antyfosfolipidowym (APS), doktorantka stwierdziła istotny negatywny wpływ na przebieg ciąży dw^ch rodzajówautoprzeciwciał: przeciwko beta-2-glikoproteinie I w klasie IgA oraz antyhistonowych (AHA). Dodatkowym czynnikiem nasilającym częstość

poronień nawracających w tej grupie kobiet była obecność przeciwciał

przeciwko peroksydazie tarczycowej (anti-TPO).

Wyniki tej części badań są zaskakujące, bowiem przeciwciała przeciwko

beta-2-glikoproteinie I w klasie IgA nie są ujęte w kryteriach zespołu antyfosfolipidowego. Ponadto doktorantka nie stwierdziła negatywnego wpływu

pozostałych przeciwciał przeciwko beta-2-glikoproteinie I, przeciwciał

antykardiolipinowych oraz antykoagulanta toczniowego. Niestety z pracy nie dowiadujemy się jakie leczenie było stasowane u tych pacjentek. Jeśli te pacjentki przyjmowały preparaty heparyny i kwasu acetylosalicylowego to takie odkrycie wskazywałoby, że leki te są słabo skuteczne w grupie pacjentek z obecnością przeciwciała przeciwko beta-2-glikoproteinie I w klasie IgA,

4 natomiast w pozostałej grupie kobiet z zespołem APS leki te wykazują dużą

skuteczność.

Kolejnym intersującym wynikiem uzyskanym przez doktorantkę jest

wykazanie, że największą wartość predykcyjną w prognozowaniu wystąpienia

zespołu antyfosfolipidowego ma przebyta zakrzepica, następnie obecność przeciwciał: przeciwko bata-2-glikoproteinie I klasy IgG i IgA oraz antykardiolipinowe w klasie IgA. Co więcej ryzyko ujawnienia się zespołu APS

występuje już przy wartościach tych przeciwciał miesżczących się w granicach

normy.

Moje zastrzeżenia do wynik^w tych badań są podobne jak wyżej. Nic nie wiemy o zastosowanym leczeniu u tych pacjentek. Nie mniej jednak odkrycia te

wyraźnie wskazują na negatywną rolę przeciwciał antyfosfolipidowych klasy

IgA, kt^re do tej pory były traktowane raczej jako nieistotne dla przebiegu ciąży.

Ostatnim istotnym wnioskiem z przeprowadzonych badań w mniejszej dysertacji jest stwierdzenie, że analizowane testy immunologiczne nie znajdują zastosowania w predykcji CląZ ektopowych oraz niepowodzeń technik wspomaganego rozrodu.

Generalnie jest to potwierdzenie opmll już znanej z pewnym zastrzeżeniem, bowiem w pracy nie zostało przedstawione jakie leki te pacjentki

przyjmowały (a mogły przyjmować chociażby preparaty heparyny, kwasu

acetylosalicylowego, kortykosteroidy, itd.).

Pomimo pewnych zastrzeżeń, wymienionych powyżej, pracę ocemam bardzo wysoko i uważam, że doktorantka bardzo dobrze opanowała metodykę pracy naukowej. Praca stanowi samodzielne rozwiązanie przez autorkę problemu naukowego oraz wykazuje jej niezwykle wysoką wiedzę teoretyczną i praktyczną w szeroko pojętej medycynie rozrodu. Dla mnie osobiście, jako praktyka, zajmującego się nawracającymi poronieniami, szczeg^lnie duże znaczenie posiada fakt, że prowadzone badania wskazały nowe nieoczekiwane

5 kierunki badań klinicznych. Mocno podkreślam, że doktorantka doskonale sobie poradziła z trudnym, klinicznym tematem.

Podsumowując zatem, uważam, że przedstawiona mi do oceny rozprawa doktorska lek. Agnieszki Ledniowskiej pt.: "Analiza wynik^w wybranych test^w laboratoryjnych i objaw^w klinicznych w predykcji niepowodzeń położniczych" spełnia warunki określone w art. 13 ust. l ustawy z dnia 14 marca 2003 roku o stopniach naukowych i tytule naukowym oraz o stopniach i tytule w zakresie sztuki (Dz. U. Nr 65, poz. 595, z późniejszymi zmianami).

Przeprowadzone badania, ich wartość naukowa i przydatność kliniczna oraz

jasność wywodu naukowego czyni tę pracę bardzo interesującą i cenną.

Mam zatem zaszczyt przedstawić Wysokiej Radzie Wydziału Lekarskiego z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu, Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach wniosek o dopuszczenie lekarza Agnieszki Ledniowskiej do dalszych etap^w przewodu doktorskiego.

Łódź, 5 luty 2016 roku.

6